Para empezar, la agencia ICA, en la cual trabaja el protagonista de la franquicia, el Agente 47, se encuentra amenazada por una organización rival que ha comenzado a atacar a sus agentes, el Agente 47 se pone a investigar esta situación y la organización enemiga se percata de esto, por lo tanto, el Agente 47 será el nuevo objetivo de la organización enemiga. Para evitar su muerte, y sobre todo, para conseguir algo de dinero con el que seguir viviendo, el “agente secreto” decide viajar a Norteamérica para intentar poner fin a esta situación tan complicada. Y será así como comience una nueva oleada de crímenes selectivos que servirán para que nuestro protagonista pueda seguir subsistiendo, aunque nosotros también saldremos beneficiados, económicamente hablando, de los distintos asesinatos que cometa 47.

Se recompensará con grandes cantidades de dinero a los jugadores que completen los niveles cumpliendo a la perfección los objetivos marcados. De este modo, un jugador que evite ser detectado y elimine exclusivamente a los objetivos principales, recibirá una mayor cantidad de dinero que un jugador que se dedique a disparar como un loco. Tras completar el nivel, y tras recibir el dinero, tendremos que comprar mejoras para nuestro arsenal o simplemente, dedicarnos a ampliarlo a base de nuevas armas con las que terminar con los enemigos de manera silenciosa. También podremos comprar información que nos facilitará mucho las cosas en los siguientes niveles, y por qué no, si queremos, podremos pagar a un personaje del juego para que cierre la boca y no diga nada acerca del asesinato que acaba de presenciar.